La stimolazione meccanica controlla la funzione degli osteoclasti attraverso la regolazione del Ca2+

Oct 27, 2023

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 407 (2023) Citare questo articolo

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Il carico di forza meccanica è essenziale per il mantenimento dell’omeostasi ossea e l’esposizione allo scarico può portare alla perdita ossea. Gli osteoclasti sono le uniche cellule che riassorbono l’osso e svolgono un ruolo cruciale nel rimodellamento osseo. I meccanismi molecolari alla base dei cambiamenti indotti dalla stimolazione meccanica nella funzione degli osteoclasti devono ancora essere completamente chiariti. La nostra precedente ricerca ha scoperto che il canale Cl-attivato da Ca2+ Anoctamin 1 (Ano1) era un regolatore essenziale per la funzione degli osteoclasti. Qui, riportiamo che Ano1 media le risposte degli osteoclasti alla stimolazione meccanica. In vitro, le attività degli osteoclasti sono ovviamente influenzate dallo stress meccanico, che è accompagnato dai cambiamenti dei livelli di Ano1, della concentrazione intracellulare di Cl− e della segnalazione a valle di Ca2+. I mutanti knockout di Ano1 o leganti il ​​calcio attenuano la risposta degli osteoclasti alla stimolazione meccanica. In vivo, il knockout di Ano1 negli osteoclasti smussa il caricamento ha indotto l'inibizione degli osteoclasti e lo scarico ha indotto la perdita ossea e. Questi risultati dimostrano che Ano1 svolge un ruolo importante nei cambiamenti dell'attività degli osteoclasti indotti dalla stimolazione meccanica.

Il rimodellamento osseo dipende fortemente dalla stimolazione meccanica, come evidenziato dall’aumento della massa ossea negli atleti e dalla drammatica perdita ossea in condizioni di riposo a letto prolungato1 o di microgravità durante il volo spaziale2. Lo stress meccanico migliora la massa ossea principalmente attraverso l’aumento del numero degli osteoblasti, promuovendone l’attività e regolandone il reclutamento, stimolando così la formazione ossea3,4. Al contrario, l’assenza di stimolazione meccanica riduce la massa ossea inibendo la formazione ossea5 e promuovendo l’osteoclastogenesi e il conseguente riassorbimento osseo6. Tradizionalmente si ritiene che gli osteoblasti e gli osteociti siano le cellule responsabili della percezione degli stimoli meccanici e il loro ruolo nel metabolismo osseo è stato ampiamente documentato7,8. Tuttavia, gli effetti degli stimoli meccanici sugli osteoclasti sono stati scarsamente descritti e il meccanismo di risposta degli osteoclasti allo stress meccanico resta da comprendere appieno. Per utilizzare efficacemente i segnali meccanici in clinica come intervento non farmacologico per l’osteoporosi, è essenziale identificare i componenti della sfida meccanica che sono critici per il rimodellamento osseo.

Gli stimoli meccanici rappresentano importanti segnali ambientali che gli organismi viventi devono percepire e affrontare5,9. Il rilevamento della forza meccanica è conservato in tutti i domini della vita, con una varietà di proteine ​​coinvolte nel rilevamento e nella risposta alle forze meccaniche10,11,12. Tra questi, i canali ionici meccanosensibili vengono attivati ​​direttamente dalle forze meccaniche applicate alle cellule13,14. Le cellule convertono gli stimoli meccanici in segnali elettrici o chimici attraverso questi canali ionici meccanosensibili, che si aprono e si chiudono in risposta agli stimoli meccanici15,16. La nostra precedente scoperta ha rivelato che il canale Piezo1 meccanosensibile negli osteoblasti è necessario per la formazione ossea, poiché funziona come un trasduttore chiave della meccanosensitività negli osteoblasti8. Tuttavia, i canali ionici meccanosensibili negli osteoclasti rimangono meno studiati.

L'anoctamina-1 (ANO1), noto anche come TMEM16A, è stato identificato come canale del cloruro attivato dal calcio. L'ANO1 svolge un ruolo importante in una varietà di cellule, incluso il controllo dell'eccitabilità delle cellule muscolari lisce17,18 e dei neuroni19, la secrezione di liquidi da parte delle cellule epiteliali20, la sensazione di dolore acuto21, la trasduzione olfattiva22, la proliferazione, la sopravvivenza e la migrazione delle cellule tumorali23,24. Il nostro studio precedente ha dimostrato che ANO1 è un regolatore essenziale della funzione degli osteoclasti e la sua attività di canale contribuisce alla sua interazione con RANK, che promuove le vie di segnalazione a valle indotte da RANKL25.

La struttura del cryo-EM di Ano1 rivela che ciascuna subunità include dieci segmenti transmembrana (TM), con TM3–8 che rivestono un percorso conduttivo di ioni. Analisi bioinformatiche basate su strategie per identificare relazioni filogenetiche distanti suggeriscono che Ano1 è evolutivamente correlato ai canali meccanosensibili OSCA (canale permeabile al calcio con iperosmolalità)26. Inoltre, date le caratteristiche della mappa crio-EM e le somiglianze strutturali tra i canali OSCA meccanosensibili e il canale ANO1, proponiamo che le proteine ​​della famiglia ANO possiedano le stesse caratteristiche meccanosensibili dei canali ionici OSCA meccanosensibili.