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Jul 12, 2023

Natura (2023) Cita questo articolo

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I virus dell’influenza A (IAV) e dei virus dell’influenza B (IBV) in rapida evoluzione sono le principali cause di infezioni ricorrenti del tratto respiratorio inferiore. Gli attuali vaccini antinfluenzali stimolano anticorpi prevalentemente contro la regione altamente variabile della testa dell’emoagglutinina e la loro efficacia è limitata dalla deriva virale1 e da risposte immunitarie subottimali2. Qui descriviamo un anticorpo monoclonale mirato alla neuraminidasi, FNI9, che inibisce potentemente l'attività enzimatica di tutti gli IAV del gruppo 1 e del gruppo 2, nonché degli IBV simili a Victoria/2/87, Yamagata/16/88 e ancestrali. FNI9 neutralizza ampiamente gli IAV e gli IBV stagionali, compresi i ceppi H3N2 che eludono il sistema immunitario recanti un N-glicano in posizione 245, e mostra attività sinergica quando combinato con anticorpi diretti contro l'emoagglutinina. L'analisi strutturale rivela che D107 nella regione 3 determinante della complementarità della catena pesante FNI9 imita l'interazione del gruppo carbossilico dell'acido sialico con i tre residui di arginina altamente conservati (R118, R292 e R371) del sito catalitico della neuraminidasi. FNI9 dimostra una potente attività profilattica contro le infezioni letali da IAV e IBV nei topi. L’ampiezza e la potenza senza precedenti dell’anticorpo monoclonale FNI9 ne supportano lo sviluppo per la prevenzione della malattia influenzale da virus stagionali e pandemici.

I virus dell’influenza stagionale rappresentano le principali cause di gravi infezioni del tratto respiratorio che causano 300.000-600.000 decessi all’anno in tutto il mondo3. Gli IAV hanno un vasto tropismo di ospite che comprende diverse specie animali come suini, pipistrelli e vari uccelli selvatici, che rappresentano il serbatoio primario di questi virus. Questo ampio tropismo favorisce l’evoluzione virale e porta a infezioni zoonotiche e pandemie4. Gli IBV circolano prevalentemente negli esseri umani e mostrano una minore diversità genetica, ma possono causare malattie gravi soprattutto nei bambini e nei soggetti ad alto rischio5.

L'infettività di IAV e IBV si basa su due glicoproteine ​​espresse sull'involucro virale che lavorano di concerto6. L'emoagglutinina (HA) si lega al recettore dell'acido sialico (SA) ed è fondamentale per la fusione della membrana endosomiale, portando alla rimozione del rivestimento del virus7. La neuraminidasi (NA) è un enzima che distrugge i recettori che scinde l'SA, facilitando il rilascio di particelle virali dalle cellule infette8. La NA è fondamentale anche per la penetrazione del virus attraverso lo strato di muco mediante la scissione dei recettori esca abbondantemente presenti nelle mucine9,10. A causa dei loro ruoli complementari, le attività di HA e NA devono essere finemente bilanciate per consentire l'ingresso e l'uscita del virus dalle cellule ospiti11,12.

Nonostante la minore abbondanza sull’involucro virale rispetto a HA8,13, NA rappresenta un obiettivo chiave per la neutralizzazione degli anticorpi. Il ruolo protettivo degli anticorpi anti-NA è stato documentato in seguito alla pandemia del 1968 in cui il virus H3N2 trasportava una NA antigenicamente correlata al virus H2N2 precedentemente circolante14. Inoltre, studi più recenti hanno dimostrato che gli anticorpi sierici con attività di inibizione della NA (NAI) sono un correlato indipendente della protezione contro l'infezione da IAV15,16,17. Oltre a bloccare l'interazione della tasca enzimatica con i recettori SA, gli anticorpi NA possono anche promuovere la protezione mediata da Fc in vivo18. Sebbene gli anticorpi neutralizzanti l’NA possano essere indotti da un’infezione naturale, l’immunità anti-NA suscitata dagli attuali vaccini antinfluenzali è debole, principalmente a causa della scarsa abbondanza e della scarsa stabilità dell’antigene NA e della mancanza di standardizzazione della quantità di NA nell’antigene NA. vaccini approvati19.

In considerazione della diversità antigenica di IAV e IBV, l’identificazione di anticorpi monoclonali (mAb) che coprano sia i virus che le loro varianti rimane impegnativa. Sono stati identificati diversi mAb neutralizzanti lo stelo anti-HA che riconoscono gli HA dei gruppi 1 e 2 antigenicamente distanti degli IAV. Quando testati in un contesto terapeutico, questi mAb hanno mostrato un'efficacia nulla o solo limitata20,21. Tuttavia, uno di questi mAb è attualmente in fase di sperimentazione in uno studio profilattico di fase II22. I mAb anti-NA con ampia reattività possono rappresentare un approccio complementare e possibilmente sinergico ai mAb staminali anti-HA.