Generazione della SARS

Jul 05, 2023

Nature Communications volume 14, numero articolo: 3334 (2023) Citare questo articolo

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I pazienti affetti da COVID-19 a rischio di malattia grave possono essere trattati con anticorpi monoclonali neutralizzanti (mAb). Per ridurre al minimo la fuga del virus dalla neutralizzazione, questi vengono somministrati come combinazioni, ad esempio casirivimab+imdevimab o, per gli anticorpi mirati a regioni relativamente conservate, individualmente, ad esempio sotrovimab. La sorveglianza genomica senza precedenti di SARS-CoV-2 nel Regno Unito ha consentito un approccio genome-first per rilevare la resistenza emergente ai farmaci nei casi Delta e Omicron trattati rispettivamente con casirivimab+imdevimab e sotrovimab. Le mutazioni si verificano all'interno degli epitopi dell'anticorpo e per casirivimab+imdevimab sono presenti più mutazioni su letture grezze contigue, che interessano contemporaneamente entrambi i componenti. Utilizzando la risonanza plasmonica di superficie e i test di neutralizzazione pseudovirale dimostriamo che queste mutazioni riducono o abrogano completamente l'affinità anticorpale e l'attività neutralizzante, suggerendo che sono guidate dall'evasione immunitaria. Inoltre, abbiamo dimostrato che alcune mutazioni riducono anche l’attività neutralizzante del siero indotto dal vaccino.

I casi di infezione da SARS-CoV-2 sono stati segnalati per la prima volta alla fine di dicembre 2019 a Wuhan1 e il virus ha causato rapidamente una pandemia globale di malattia da coronavirus 2019 (COVID-19). A giugno 2022 sono stati segnalati oltre mezzo miliardo di casi, con più di sei milioni di decessi (https://covid19.who.int/). Essendo un virus a RNA a filamento positivo, sebbene la sua polimerasi abbia una certa capacità di correzione di bozze, SARS-CoV-2 si è evoluto rapidamente con migliaia di mutazioni già identificate2. Alcune mutazioni possono conferire vantaggi in termini di fitness aumentando la trasmissibilità o consentendo l'evasione delle risposte umorali indotte da infezioni naturali o vaccinazioni.

Dall'inizio dell'epidemia, diverse varianti preoccupanti (VoC) (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-classifications.html) sono emerse come ceppi dominanti a livello globale3,4,5 o regionale6, 7. Queste varianti contengono mutazioni multiple che si trovano principalmente nel gene che codifica per il picco virale, la principale glicoproteina di superficie cruciale per l’infezione virale. Il dominio legante il recettore (RBD) del picco, che avvia l'ingresso virale nella cellula ospite interagendo con il recettore ACE2 ospite, è l'obiettivo principale dei potenti anticorpi neutralizzanti (mAb). I mAb prendono di mira l'RBD in due modi diversi: la maggior parte si lega a una regione sopra o in prossimità della superficie di legame ACE2 dell'RBD, per cui impediscono l'interazione del picco con ACE2 e quindi bloccano l'infezione8,9, altri si legano a non-ACE2 siti bloccanti sull'RBD e questi mAbs possono funzionare per destabilizzare il picco trimerico10,11,12.

Il trattamento farmacologico può guidare l’evoluzione dei patogeni, portando a una rapida selezione di mutazioni vantaggiose e alla comparsa di ceppi resistenti13. Questo processo può portare al fallimento del trattamento; e la diffusione della resistenza può causare nuove ondate di infezioni. I mAb vengono solitamente prescritti in popolazioni vulnerabili in cui le infezioni persistono a causa dell'immunosoppressione dell'ospite, aumentando ulteriormente la probabilità dell'insorgenza di resistenza (https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/ 1039516/S1430_NERVTAG_Antiviral_drug_resistance_and_use_of_Direct_Acting_Antiviral_Drugs_.pdf). Esistono potenzialmente due modi per evitare la fuga mutazionale. In primo luogo, si potrebbe sviluppare un cocktail di sostanze terapeutiche per legare simultaneamente diversi siti sul bersaglio, il che significa che per sfuggire, l’agente patogeno dovrà evolvere due o più mutazioni, riducendo drasticamente le possibilità di fuga. I cocktail di farmaci vengono utilizzati per prevenire la generazione di mutazioni di fuga da parte di numerosi agenti patogeni come l’HIV14 e la TB15. REGEN-COV è una combinazione di due mAbs completamente umani non concorrenti, casirivimab (REGN10933) e imdevimab (REGN10987), entrambi mirati all'interfaccia di legame ACE2 di SARS-CoV-2 RBD e funzionano per bloccare l'interazione RBD/ACE216. Esperimenti in vitro hanno dimostrato che la combinazione potrebbe neutralizzare i mutanti selezionati17 (https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/anti-sars-cov-2-antibody-products/anti-sars-cov-2-monoclonal-antibodies/ ) utilizzando singoli componenti18,19. Un precedente rapporto suggeriva inoltre che sarebbe improbabile che il trattamento con REGEN-COV portasse alla comparsa di mutanti di fuga sia negli studi preclinici che sull’uomo20.